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Informationen über Anfallsvorhersage
    
                                                              

Epileptische Anfälle: aus heiterem Himmel?

Die Unvorhersehbarkeit des Auftretens epileptischer Anfälle ist ein wesentliches Charakteristikum der Erkrankung. Sie beinhaltet für betroffene Patienten wie auch für Ärzte, die die Erkrankung diagnostizieren und eine adäquate Therapie einleiten sollen, eine Vielzahl von Problemen. Obwohl die Zeit, die Patienten sich im Anfallszustand befinden, in aller Regel weniger als 1% der Gesamtzeit der Erkrankung beträgt, überschattet die Erkrankung aufgrund der Unvorhersehbarkeit des exakten Zeitpunktes, wann dieser Anfall sich ereignen wird, die gesamte Lebenszeit. Gerade Patienten mit einer relativ geringen Anfallsfrequenz leiden so oft mehr unter dieser Unsicherheit als unter den unmittelbaren Konsequenzen der Anfälle (Schulze-Bonhage & Buller, 2008). Die Unsicherheit über den Zeitpunkt des Auftretens von Anfällen beeinträchtigt wiederum diagnostische Schritte und hat erhebliche Einflüsse auf die Form der Therapie, die derzeit nur in Form einer kontinuierlichen Prophylaxe durchgeführt werden kann. Sozial führt die Unvorhersagbarkeit dazu, dass Patienten von einer Vielzahl von Berufen ausgeschlossen sind, bei denen das Auftreten eines Anfalls mit dem assoziierten Verlust an Kontrolle der motorischen Steuerung zu einer Eigen- oder Fremdgefährdung führen könnte, dass Patienten Situationen meiden, in denen das Auftreten eines Anfalls sozial stigmatisierend wirken könnte, und dass sie von einer Reihe von Freizeitaktivitäten und von dem Führen von Kraftfahrzeugen ausgeschlossen werden. Dies wiederum trägt relevant zur psychischen Belastung durch die Erkrankung bei (Schulze-Bonhage & Buller, 2008). 

So liegt auf der Hand, dass Methoden zur Anfallsvorhersage für die Betroffenen einen erheblichen Gewinn bedeuten würde: gefährliche Situationen könnten zeitlich gezielt gemieden werden, während in nicht anfallsgefährdeten Zeiträumen das Spektrum von Aktivitäten erheblich ausgedehnt werden könnte. Therapeutisch könnte eine funktionierende Anfallsvorhersage Möglichkeiten einer gezielten Modulation der zugrunde liegenden Dynamik eröffnen, etwa eine präiktale Gabe von Medikamenten oder einer Stimulation des Gehirns, bevor es zur Manifestation des Anfalles kommt. So könnte die Gesamtbelastung des Körpers mit antikonvulsiv wirksamen Substanzen und damit auch die Beeinträchtigung durch Nebenwirkungen dieser Therapieformen deutlich gemindert werden.  

Hinweise für die Existenz eine „präiktalen Phase“ 

Verschiedene Beobachtungen werden als Hinweise darauf gewertet, dass es bereits präiktal zu Veränderungen der Selbstwahrnehmung oder Fremdwahrnehmung von Patienten kommen kann. So berichten manche Patienten von „Prodromata“, also Empfindungen etwa einer vermehrten Anspannung, einer Reizbarkeit oder auch von Symptomen wie Übelkeit oder Kopfschmerzen, die Anfällen vorausgehen können (Schulze-Bonhage et al. 2006). Diese Eigenwahrnehmungen sind jedoch oft qualitativ nicht spezifisch, und bislang steht der Nachweis aus, dass diese Empfindungen als reliable und statistisch valide Prädiktoren gelten dürfen. Eine Studie von Haut et al. (2007) fand anhand von Tagebucheinträgen Hinweise hierauf, eigene Untersuchungen unter Verwendung einer prospektiven Erfassung von Prodromata und Anfällen weisen jedoch darauf hin, dass Patienten oft erst a posteriori Empfindungen als Prodromata einstufen, die bei prospektiver Erhebung keine ausreichende Zuverlässigkeit haben (Maiwald et al., submitted).
„Seizure alert dogs“ machen auf der anderen Seite seit Jahren von sich reden, die anhand der spezifischen Ausbildung zur Erkennung von Anzeichen, die einem Anfall bei einem individuellen Patienten vorausgehen, geeignet sein sollen, den Patienten rechtzeitig vor einem Anfall zu warnen. Eine prospektive Analyse dieser Leistungsfähigkeit steht jedoch aus (Ortiz et al. 2005). 

Auch technische Verfahren werden zur Analyse möglicher Veränderungen herangezogen, die dem Anfall vorausgehen. So untersuchte bereits Berger in den 30er Jahren des letzten Jahrhunderts das Auftreten von Beta-Aktivität unmittelbar vor einem Anfallsereignis (Berger 1931), zog jedoch einen Artikel hierüber vor der Publikation zurück. Im letzten Jahrzehnt haben einer Reihe von Untersuchungen basierend vor allem auf intracraniellen EEG-Registrierungen für sich in Anspruch genommen, Veränderungen der EEG-Dynamik zu identifizieren, die einem Anfall vorausgehen und daher zu einer „Antizipation“ oder „Prädiktion“ von Anfällen genutzt werden könnten (Mormann et al. 2007). Auch der Nachweis von Hyperperfusionen im Fokusareal in einem Zeitraum von mehr als 10 min vor der klinischen Anfallsmanifestation (Weinand et al. 1997, Baumgartner et al. 1998) wurde aus Hinweis auf präiktale Veränderungen gewertet. 

Anfallsvorhersage basierend auf EEG-Analysen 

Frühe Versuche, anhand der Häufigkeit interiktaler spikes das Herannahen von Anfällen zu erkennen, schlugen fehl: so kam Gotman nach entsprechenden quantitativen Analysen zu dem Schluss „Interiktale spikes sind keine abortiven Anfälle und beruhen wahrscheinlich auf anderen Mechanismen“ (Gotman & Kofler 1989).  „Interiktale spikes können vielmehr durch Anfälle generiert werden und somit „postiktale Spikes“ genannt werden“. Das Auftreten eines vermehrt rhythmischen Musters interiktaler Spike-Entladungen vor hippocampalen Anfällen ist hinsichtlich seiner Einstufung als präiktales oder frühes iktales Zeichen bislang umstritten. 

Andere Verfahren untersuchten das EEG mittels Frequenzanalysen. So berichteten Litt et al. eine Zunahme hochfrequenter beta-bursts („chirps“) vor Anfällen (Litt et al. 2001). Hochfrequenz-Oszillationen  werden derzeit sowohl zur Fokuslokalisation (Jirsch et al. 2006) als auch hinsichtlich eines prädiktiven Wertes untersucht, wobei die Ergebnisse bislang interindividuell variabel zu sein scheinen (Gotman 2007, Jachan et al. 2007).
Eine Vielzahl von Studien erfolgte unter Einsatz nicht-linearer Analyseverfahren, die aus der Anwendung der Chaostheorie auf die EEG-Dynamik resultierten. Basierend auf einer Rekonstruktion der EEG-Dynamik in einem „Phasenraum“ können hieraus Maße abgeleitet werden wie der Lyapunov-Expoment (Iasemidis & Sackelares 1996), die fraktale Dimension oder Korrelationsdimension (Lehnertz et al. 1998) oder die dynamische Ähnlichkeit (LeVanQuyen et al. 2001). Übereinstimmend fanden sich in Zeiträumen von Minuten bis zu Stunden im EEG vor Anfällen nachweisbare Veränderungen dieser Maße (etwa Verminderungen des Laypunow-Exponenten, der Komplexität und der dynamischen Ähnlichkeit) gegenüber Referenzperioden im interiktalen Zeitraum, meist basierend auf der Analyse der Dynamik im Fokusareal. 

Neben diesen Analysen von Änderungen der Dynamik an einem gegebenen Ort des Gehirns wurden auch Analysen von Wechselbeziehungen der Dynamik an verschiedenen Orten durchgeführt. So untersuchten Mormann et al. (2003) die Synchronisation der Aktivität in benachbarten hippocampalen Kontakten und fanden Hinweise für eine Abkoppelung der Fokus-Dynamik von extrafokalen Hirnregionen. 

Anfang dieses Jahrzehnts war aufgrund dieser Befunde ein großer Optimismus hinsichtlich der Realisierbarkeit auf Vorhersagesystemen basierend auf diesen EEG-Analyseverfahren. Da einige Verfahren auch vom verlässlichen Nachweis präiktaler Veränderungen im Oberflächen-EEG berichteten (Chavez et al. 2003, Schad et al. 2008), erschien eine Anwendbarkeit in greifbare Nähe gerückt, insbesondere, da die rasche Entwicklung der Computertechnologie es absehbar erscheinen lassen, dass diese Analysen auch in Echtzeit durchgeführt werden können. 

Wie leistungsfähig sind die Vorhersageverfahren? 

In den letzten Jahren wurden von den in der Entwicklung von Prädiktionsverfahren aktiven Gruppen aus Bonn und Freiburg unabhängig voneinander zwei Verfahren entwickelt, die eine statistische Analyse der Leistungsfähigkeit der entwickelten Vorhersage-Algorithmen ermöglichen. Dabei basiert das Bonner Verfahren auf dem Vergleich der Verteilung von Vorhersagen auf Langzeit-Registrierungen mit randomisiert verteilten Zeitpunkten von Anfällen (Andrzejak et al. 2003). In Freiburg wurde ein System entwickelt, dass die Sensitivität der Anfallsvorhersage in Abhängigkeit von Zeiträumen der Vorhersage, der gestatteten Dauer des Zeitraumes, innerhalb dessen sich ein Anfall vorhersagegemäß ereignen soll, und von einer vorgegebenen maximalen Zahl falscher Vorhersagen bestimmt werden kann (Winterhalder et al. 2003). Dieses Verfahren kann zum Vergleich der Leistungsfähigkeit von Algorithmen eingesetzt werden (Aschenbrenner et al. 2003, Maiwald et al. 2004) und erlaubt eine Analyse in Abhängigkeit von klinisch relevanten Parametern.
Das Bonner Verfahren wurde erstmals anhand von fünf Langzeit-EEG-Datensätzen verschiedener Epilepsiezentren angewandt zur Evaluation einer Vielzahl von Vorhersageverfahren (Mormann et al. 2005). Es zeigt sich, dass die Analysefeatures bei Verwendung kontinuierlicher Langzeit-Daten erhebliche Schwankungen zeigen, so dass im Gegensatz zu einer Analyse nur kurzer präiktaler Zeitfenster eine statistische Signifikanz der Spezifität der Vorhersage bei vielen univariaten Verfahren nicht mehr nachweisbar war. Hingegen zeigten multivariate Verfahren eine bessere Leistungsfähigkeit. Übereinstimmend hiermit wurden deutlich bessere Vorhersagen als mittels Zufallsprädiktoren auch bei Anwendung der Freiburger Anfallsvorhersage-Charakteristik bislang nur für bivariate Synchronisationsmaße nachgewiesen (Winterhalder et al. 2006).
Diese Ergebnisse sind von erheblicher Bedeutung für die Weiterentwicklung der Vorhersage-Analysen: so wurde deutlich, dass nur hinreichend eng begrenzte Vorhersagefenster valide sein können (Schelter et al. 2007) und dass circadiane Schwankungen der EEG-Dynamik relevant sind für Fehler der Vorhersagemethoden (Schelter et al. 2006). Diese Aussagen gelten in ähnlicher Form für die Analyse etwa der Wertigkeit von Prodromata oder der „Vorhersagen“ von Hunden: auch hier muss von einer retrospektiven Datenbasis, die lediglich den Zeitraum vor Anfällen berücksichtigt, auf eine kontinuierliche prospektive Basis übergegangen werden. Zeichen wie Kopfschmerzen oder Bellen müssen erst als ausreichend spezifische Anfallsprädiktoren erwiesen werden. 

Aktuelle Entwicklungen 

Die bisherigen Ergebnisse unterstützen die Annahme, dass Anfälle bei fokalen Epilepsien nicht völlig zufällig auftreten, sondern sich aus Veränderungen der EEG-Dynamik entwickeln, die über Minuten bis Stunden den Anfällen vorausgehen. Multivariate Analyseverfahren, die die Aktivität unterschiedlicher Hirnareale betrachten, scheinen zu deren Erfassung am besten geeignet zu sein. Bislang ist ihre Anwendung jedoch durch statistische Probleme eng limitiert.
Bislang steht ein methodisch einwandfreier Nachweis einer sensitiven und spezifischen Anfallsvorhersage unter prospektiven Bedingungen noch aus. Deshalb wurde von der Freiburger Forschergruppe vom Universitätsklinikum Freiburg und dem Zentrum für Datenanalyse und Modellbildung gefördert vom Verein Epilepscio ein Wettbewerb ausgeschrieben (epilepsy.uni-freiburg.de/seizure-prediction-workshop-2007/prediction-contest), bei dem ein Preis für die erste Gruppe vergeben wird, die eine sicher valide Vorhersage basierend auf ausgewählten, hochqualitativen EEG-Daten in einem pseudo-prospektiven Anwendungsmodus erzielen.
Die zentrale Bedeutung der Einbeziehung statistischer Verfahren der Analyse basierend auf kontinuierlichen Langzeit-Daten hat ferner zu Initiativen geführt, die auf die Einrichtung internationaler Datenbanken abzielen, zu denen grosse Epilepsiezentren geeignete Daten beisteuern. Gefördert von der Europäischen Union wird im Rahmen eines solchen Projektes die Einrichtung einer EEG-Datenbank mit 50 Terabyte Daten von Langzeit-EEG-Registrierungen von der Oberfläche sowie intracraniell gemeinsam mit den analysierten Features (www.epilepsciae.eu). Ähnliche Ansätze werden in enger Abstimmung derzeit in den USA beantragt. Basierend hierauf werden Analyseverfahren einer verbesserten Evaluation zugeführt werden und können Optimierungen z.B. unter Einbeziehung circadianer Fluktuationen und durch Vereinigung unterschiedlicher, komplementärer Analyseverfahren erfolgen (Schelter et al. 2006, Feldwisch et al., submitted).
Daneben werden in Kooperation verschiedener Forschergruppen Ansätze entwickelt, durch eine verbesserte Datenbasis und geeignete Präselektionsverfahren die bislang aufgrund methologischer Rahmenbedingungen unterschätzte Leistungsfähigkeit multivariater Vorhersagealgorithmen besser auszuschöpfen. Erste klinische Anwendungsstudien sollen bei Gelingen dieser Anstrengungen 2010 aufgenommen werden. In den USA ist derzeit bereits eine kommerzielle Firma mit erheblichem Ressourcen-Einsatz dabei, eine klinische Anwendung der Anfallsvorhersage zu realisieren (www.neurovista.com).

Im Rahmen der 3. Internationalen Tagung zur Anfallsvorhersage in Freiburg 2007, an der 150 Wissenschaftler aus 25 Nationen teilnahmen (www.epilepsy.uni-freiburg.de/seizure-prediction-workshop-2007), wurde daneben ein Schwerpunkt auf eine Verbreiterung der interdisziplinären Zusammenarbeit bei der Entwicklung von Verfahren zur Anfallsvorhersage gesetzt. So erfolgt derzeit unter anderem eine Erweiterung der Datengrundlage unter Einbeziehung von EEG-Registrierungen großer Bandbreite aus sehr umschriebenen Hirnarealen (Stead et al. 2007). Durch eine engere Verbindung der klinischen Frage der Anfallsprädiktion mit experimentellen und mathematischen Grundlagenuntersuchungen zu den Mechanismen interiktal-iktaler Übergänge (www.bccn.uni-freiburg.de/research/projects/c2) wird auch das methodische Spektrum erweitert, mit dem dieses für Epilepsiepatienten so wichtige Thema angegangen werden kann.
Es ist zu erwarten, dass sich aus diesem breiten Ansatz für Verbesserungen Fortschritte ergeben werden, die mittelfristig eine erhebliche Bedeutung für Patienten erlangen können. 

Die Untersuchungen zur Anfallsprädiktion am Epilepsiezentrum Freiburg werden gefördert durch das BMBF (Bernstein Centre for Computational Neuroscience Freiburg, Teilprojekt C2), die DFG (He 1949/1-1), durch die Europäische Union (Grant 211713) sowie durch den Verein EpilepScio. 

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Aktualisiert am 31.01.2008 durch A. Wintermantel; e-mail:  winterm@nz.ukl.uni-freiburg.de